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從胞外基質到細胞核特異性地激活溶酶體

  

    11月14日,Developmental Cell在线发表了中科院生物大分子卓越创新中心生物物理研究所王晓晨课题组的研究成果:An ECM-to-nucleus signaling pathway activates lysosomes for C. elegans larval development。研究展示了溶酶体在线虫蜕皮过程中对胞外基质表皮更新循环的调控,揭示了由结构损伤诱导的溶酶体激活通路及其在胞外基质更新中的作用。

  溶酶體是真核細胞中最主要的降解細胞器,它可以接收來自內吞途徑,吞噬途徑和自噬途徑的底物進行降解並對降解産物進行循環利用,以促進細胞的新陳代謝。近年來的研究發現,溶酶體也是細胞內重要的信號轉導中心,它可以感知細胞內的營養及能量狀態,並通過位于溶酶體表面的重要調控因子mTOR,調節細胞的生長和代謝[1]。因此,溶酶體作爲細胞內的降解、循環以及信號轉導中心,維持著細胞的穩態。然而,對于溶酶體在機體的發育中如何維持組織的穩態知之甚少。

  王曉晨課題組利用線蟲爲模式生物,研究了在線蟲的幼蟲發育過程中,溶酶體行使的特定功能及其調控機制。研究發現,蛻皮時期表皮細胞中含有大量的管狀溶酶體,而在蛻皮期前後,溶酶體基本都呈現爲囊泡狀結構。除了形態的變化,蛻皮時期的溶酶體具有更強的運動能力,溶酶體數目明顯增加,且其酸化/成熟過程加快。與這些變化一致的是,線蟲蛻皮時,表皮細胞中的溶酶體具有更強的降解能力。進一步實驗表明,蛻皮時期溶酶體功能的激活促進了內吞途徑運來的舊cuticle組分的降解,而降解代謝物被重新利用,促進新cuticle的合成,從而完成胞外基質的重構和線蟲的蛻皮過程。

  Cuticle-表皮細胞-基底膜之間通過一系列黏附因子相連,即FOs結構。研究表明在蛻皮時期,連接cuticle-表皮細胞的頂端半橋粒MUP-4信號水平降低。而在非蛻皮期敲低MUP-4來破壞cuticle-表皮細胞之間的連接,導致溶酶體的形態、動態、酸化/成熟過程表現出與野生型線蟲蛻皮時期相似的變化,表明溶酶體被異常地激活了。因此,蛻皮時期cuticle-表皮細胞之間黏附因子的改變,可作爲信號來源誘導胞內溶酶體活性的特異性升高。進一步的實驗發現,蛻皮過程的發生及MUP-4的缺失都會誘導溶酶體V-ATPase多個組分轉錄水平的上調,提示蛻皮時期表皮細胞通過上調V-ATPase加速了溶酶體的酸化/成熟過程,從而激活了溶酶體的功能。通過分析已知的應對cuticle結構改變的調控因子,作者發現轉錄因子STAT/STA-2及GATA/ELT-3介導了蛻皮時期V-ATPase的表達及溶酶體的激活。

  综上所述,在线虫蜕皮时期,当胞外基质cuticle发生重构时,表皮细胞内的溶酶体被特异性地激活,促进了cuticle组分的降解及重复利用,帮助合成新cuticle并完成蜕皮。蜕皮时期cuticle与表皮细胞之间黏附因子的改变通过转录因子STA-2和ELT-3激活了V-ATPase的表达及溶酶体的功能。我们的研究揭示了一条從胞外基質到細胞核特異性地激活溶酶體的信号通路,促进胞外基质的重构和幼虫的发育。

  線蟲蛻皮期胞外基質重構和溶酶體功能調節

  该工作由中國科學院生物物理研究所王晓晨课题组完成。王晓晨研究员为本文的通讯作者,王晓晨课题组博士研究生苗蕊为本文的第一作者。该课题获得中科院先导B类项目、国家自然科学基金、国家重点研发计划项目资助。

  文章鏈接: 

  1. Settembre, C., et al., Signals from the lysosome: a control centre for cellular clearance and energy metabolism. Nat Rev Mol Cell Biol, 2013. 14(5): p. 283-96.